為創(chuàng)建符合國(guó)情及倫理、技術(shù)精準(zhǔn)、便于推廣的單基因病擴(kuò)展性攜帶者篩查（ECS）模式及嚴(yán)重遺傳病的早期篩-診-治-救全鏈條規(guī)范化體系，最終實(shí)現(xiàn)遺傳病防控關(guān)口前移，切實(shí)降低出生缺陷發(fā)生率，由中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院牽頭的“單基因病擴(kuò)展性攜帶者篩查新技術(shù)研發(fā)臨床應(yīng)用評(píng)估及救助體系構(gòu)建”國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃中期進(jìn)展討論會(huì)于2月18日在杭州召開。
本次會(huì)議由中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院盧彥平教授主持，并與中國(guó)出生缺陷干預(yù)救助基金會(huì)薛敬潔秘書長(zhǎng)作開幕致辭，來自全國(guó)15家單位：中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院、南方醫(yī)科大學(xué)、中南大學(xué)、中國(guó)出生缺陷干預(yù)救助基金會(huì)、四川大學(xué)、浙江大學(xué)、北京醫(yī)院、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院、湖南省婦幼保健院、南京市婦幼保健院、安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、濟(jì)南市婦幼保健院、北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院、浙江博圣生物技術(shù)股份有限公司的負(fù)責(zé)人及團(tuán)隊(duì)成員蒞臨會(huì)場(chǎng)。對(duì)項(xiàng)目下設(shè)五個(gè)課題的研究進(jìn)度進(jìn)行了匯報(bào)，同時(shí)圍繞ECS臨床應(yīng)用常見問題和復(fù)雜病例展開熱烈討論。
PART 1 課題進(jìn)度匯報(bào)
課題一“單基因遺傳病攜帶者篩查基因組合的集成化研究及重要變異位點(diǎn)的驗(yàn)證性研究”
北京協(xié)和醫(yī)院 蔣宇林教授
課題一確定了疾病種類、基因和位點(diǎn)入選原則與排除原則，為ECS檢測(cè)技術(shù)體系和大規(guī)模臨床篩查研究等子課題提供了有力的技術(shù)支撐。蔣宇林教授介紹，現(xiàn)已初步編制了200種疾病篩查基因位點(diǎn)譜，通過與業(yè)內(nèi)多位專家的討論，完成攜帶者篩查專家共識(shí)的編寫，擬在2023年上半年發(fā)表。后續(xù)將繼續(xù)完善疾病譜、特殊疾病的殘余風(fēng)險(xiǎn)分析及驗(yàn)證方案的設(shè)計(jì)。
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課題二“高精度單基因病擴(kuò)展性攜帶者篩查新產(chǎn)品研發(fā)及標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)室體系建立”
中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院&浙江博圣生物 朱晗玉教授&邊佳昕博士
課題二負(fù)責(zé)研發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高精度攜帶者篩查產(chǎn)品及配套智能化分析報(bào)告系統(tǒng)，形成ECS的標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)室整體解決方案。現(xiàn)已取得了突破性的進(jìn)展，浙江博圣生物參與并建立了多技術(shù)平臺(tái)綜合應(yīng)用的ECS基因檢測(cè)技術(shù)體系，創(chuàng)建了實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化操作流程和質(zhì)量控制規(guī)范。同時(shí)，開發(fā)完成可視化分析軟件ECS-Master，并在部分課題組單位得到應(yīng)用，已形成了實(shí)驗(yàn)檢測(cè)-分析-報(bào)告整體解決方案。
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課題三“中國(guó)人群多中心大規(guī)模單基因遺傳病攜帶者篩查實(shí)踐及模式探究”
中國(guó)人民解放軍總院 盧彥平教授
課題三旨在通過大規(guī)模臨床實(shí)踐，探索形成適合中國(guó)人群?jiǎn)位虿U(kuò)展性攜帶者篩查臨床應(yīng)用模式并推廣應(yīng)用。盧彥平教授展示了課題三的成果，截至2月12日，檢出陽(yáng)性攜帶3563例，綜合陽(yáng)性檢出率高達(dá)56.16%，高風(fēng)險(xiǎn)夫婦比例為3.82%。盧教授通過列舉一對(duì)攜帶GALC基因致病性變異（Krabbe Disease，克拉伯病）的高風(fēng)險(xiǎn)夫婦病例，提醒大家作為臨床研究課題，一定要注意篩查前后的咨詢，建立多學(xué)科討論制度，注意醫(yī)療安全。
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課題四“單基因遺傳病擴(kuò)展性攜帶者篩查遺傳咨詢體系構(gòu)建和優(yōu)化”
南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 常清賢教授
課題四聚焦ECS遺傳咨詢技術(shù)服務(wù)體系、遺傳咨詢?nèi)藛T培訓(xùn)體系構(gòu)建和優(yōu)化。常清賢教授團(tuán)隊(duì)通過聯(lián)合7家參與單位，結(jié)合不同地區(qū)的遺傳咨詢經(jīng)驗(yàn)，初步建立了遺傳咨詢知識(shí)體系平臺(tái)和ECS臨床決策輔助APP，保障遺傳咨詢標(biāo)準(zhǔn)化。同時(shí)，結(jié)合培訓(xùn)、質(zhì)控、多學(xué)科網(wǎng)絡(luò)會(huì)診平臺(tái)，為遺傳咨詢能力、咨詢質(zhì)量、疑難病例處理提供了體系支撐。
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課題五“常見嚴(yán)重單基因遺傳病篩查診療指南制定及救助體系構(gòu)建”
中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 肖波教授/龍泓羽博士
課題五針對(duì)常見的15-20種嚴(yán)重致殘致死遺傳病，制定其篩查診療指南，并依托基金會(huì)的救助網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建救助體系。通過肖波教授團(tuán)隊(duì)與各參與單位的努力，已初步完成《脊髓性肌萎縮癥中國(guó)三級(jí)預(yù)防指南》、《脆性X綜合征的臨床實(shí)踐指南》、《中國(guó)假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥共識(shí)》等相關(guān)指南撰寫；開發(fā)完成出生缺陷干預(yù)救助相關(guān)微信小程序和信息管理系統(tǒng)，已累計(jì)救助患兒210人。
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PART 2 課題經(jīng)驗(yàn)分享
ECS國(guó)家課題區(qū)域網(wǎng)絡(luò)化探索
湖南省婦幼保健院 彭瑩教授
湖南省ECS區(qū)域網(wǎng)絡(luò)化探索邁出關(guān)鍵一步，在湖南省婦幼的組織下，21家省-市-縣婦幼保健機(jī)構(gòu)同時(shí)啟動(dòng)單基因病的篩查工作，構(gòu)筑罕見病防控網(wǎng)絡(luò)。彭瑩教授介紹，后續(xù)還將組織對(duì)相關(guān)單位進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化的宣教與培訓(xùn)，強(qiáng)化轉(zhuǎn)診和隨訪通道建立，提高湖南省單基因遺傳病的篩查和防控能力，實(shí)現(xiàn)遺傳病防控關(guān)口前移。
課題報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)與產(chǎn)前診斷方法
出生缺陷防控關(guān)鍵技術(shù)國(guó)家工程實(shí)驗(yàn)室 肖銳博士
肖銳博士針對(duì)本次課題的報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和判讀規(guī)則進(jìn)行了介紹，并通過列舉幾種特殊疾病和變異，如DMD基因外顯子水平缺失/重復(fù)變異，SMN1基因7號(hào)外顯子缺失、α-地中海貧血缺失型、FMR1基因5’端非翻譯區(qū)的CGG重復(fù)數(shù)目及范圍等，詳細(xì)介紹了博圣醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室通過組合多種檢測(cè)技術(shù)，從特殊探針設(shè)計(jì)、特殊算法優(yōu)化等維度實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的檢測(cè)，同時(shí)針對(duì)各類變異陽(yáng)性結(jié)果進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，確保檢測(cè)結(jié)果無誤，得到與會(huì)專家們的肯定。
PART 3 重點(diǎn)問題討論
在圓桌討論環(huán)節(jié)，蔣宇林教授主持并和在場(chǎng)專家一起對(duì)幾個(gè)關(guān)鍵問題展開了熱烈討論。
1、GJB2基因c.109G>A(p.V37I)位點(diǎn)在產(chǎn)前應(yīng)該報(bào)告嗎？
專家觀點(diǎn)：針對(duì)孕前夫妻，給予病人知情選擇的權(quán)利（如通過輔助生殖方式生育健康的孩子）；針對(duì)已孕夫妻，建議不報(bào)告，且不建議對(duì)此位點(diǎn)夫妻雙陽(yáng)的高危病例進(jìn)行產(chǎn)前診斷；但若是該位點(diǎn)和GJB2基因其他致病性變異復(fù)合雜合的夫妻雙陽(yáng)高危，則建議報(bào)告并進(jìn)行產(chǎn)前診斷。無論針對(duì)何種臨床應(yīng)用場(chǎng)景，均應(yīng)充分告知病人風(fēng)險(xiǎn)，重視遺傳咨詢和MDT，做好該位點(diǎn)的遺傳咨詢工作。
2、近親家屬高度疑似遺傳病，該提供什么建議呢？
專家觀點(diǎn)：北京協(xié)和醫(yī)院戚慶煒教授分享一例疑似家族粘多糖貯積癥，經(jīng)GALNS基因診斷排除夫妻攜帶風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)過非常細(xì)致的病例追問及病史信息排查和評(píng)估，最終決定入組國(guó)家課題進(jìn)行進(jìn)一步篩查，發(fā)現(xiàn)該夫妻有生育耳聾患兒的風(fēng)險(xiǎn)（SCL26A4基因雜合變異）。從生育健康孩子的需求出發(fā)，戚教授建議，有家族史的夫妻，在完善相關(guān)疾病的遺傳學(xué)診斷后，也可以選擇攜帶者篩查用于其他目標(biāo)疾病的篩查。南京市婦幼保健院胡平教授也補(bǔ)充分享了一對(duì)因染色體平衡易位而選擇三代試管的病例，最終孩子出生6個(gè)月后確診SMA，提醒日常診療過程中應(yīng)關(guān)注同時(shí)攜帶多種遺傳致病風(fēng)險(xiǎn)的可能性。
3、關(guān)于CYP21A2基因及大片段缺失的討論
專家觀點(diǎn)：NGS對(duì)SV和CNV的檢測(cè)能力有技術(shù)局限，對(duì)于特殊疾病及特殊基因的檢測(cè)，需考慮多種技術(shù)結(jié)合，如三代測(cè)序和數(shù)字PCR的方法。針對(duì)此類情況，臨床應(yīng)用維度還需考慮檢測(cè)成本及遺傳咨詢問題，有待進(jìn)一步拓展討論。
